山东农业大学动物科技学院，山东 泰安 271018
自从Jerne提出著名的免疫网络学说以来，大量的试验不断的为该学说提供了
证据。同时，该理论本身也得到了丰富与发展。更加精细与定量化的网络模型不断的被提出与修正。另一方面，根据该学说对许多与免疫相关的疾病阐述了病因，并提出了许多预防与治疗方法。其中，抗独特型抗体疫苗的研究与应用格外引人注目。
1 免疫网络学说
1.1 Jerne的免疫网络模型 1974年，Jerne根据现代免疫学对抗体分子独特型的认识，在Burnet“克隆选择学说”的基础上提出了著名的免疫网络学说。该学说认为，任何抗体分子或淋巴细胞的抗原受体上都存在着独特型，它们可被机体内另一些淋巴细胞识别而刺激诱发产出抗独特型。以独特型和抗独特型的相互识别为基础，免疫系统内构成“网络”联系，在免疫调节中起重要作用。Jerne的网络学说强调了免疫系统是各个细胞克隆之间相互联系、相互制约所构成的对立统一整体，这是免疫学中的一个重大突破，它对于免疫学理论研究以及在生物学和医学领域中的实
际应用都具有重大意义。
Jerne提出机体的免疫网络由4组淋巴细胞构成。第1组为抗原反应细胞（ARC），可
通过其抗原受体对外来抗原起反应，并以ARC为主体与另外3组淋巴细胞构成网络；第2组为独特型反应细胞（IRC）或独特型组，能识别ARC上的独特型决定簇，从而抑制ARC对外来抗原起
反应；第3组为内部影像组，其抗原受体上的独特型与外来抗原相同，故能被ARC识别，激发ARC增殖；第4组为非特异性平行组，它的抗原结合特异性与ARC不同，但其抗原受体上的独特型（Id）与ARC上的Id相同，故能被IRC识别，从而间接抑制ARC的增殖，加强了对网络的抑制作用。2、3、4组淋巴细胞又可各为主体，再分别与另外的3组淋巴细胞组成网络，如此下去，在体内形成网络系统。从总的效应来看，这是一种均衡性抑制。 Jerne强调免疫系统中各个细胞克隆不是处于一种孤立状态，而是通过自我识别、相互刺激和相互制约构成一个动态平衡的网络结构。构成相互刺激和相互制约的物质基础是独特型和抗独特型。该学说对免疫应答做出了解释。
启动免疫应答：正常生理情况下，体内内影像组独特位（i2）对识别反应组补位（P1）的正调节和抗独特型组补位（P3）对识别反应组独特位（i1）的负调节，使P1il处于一个动态抑制性稳定状态。外来抗原（E）进入机体后打破了识别和反应组、内影像组、抗独特型组以及非特异平行组之间保持的抑制性平衡状态。进入机体的抗原，一部分刺激识别组细胞，一部分立即与识别组预先产生的自然抗体相结合并消除这部分抗体，这就暂减弱了识别组对内影像组的抑制效应和对抗独特型组的刺激效应。由于内影像组抑制效应的减弱，使该组细胞发生增殖并产生抗体，增强了内影像组对识别组的刺激效应。同时识别组对抗独特型组的刺激效应减弱，使独特型组处于更加抑制的状态，以致减弱了对识别组的抑制效应。因此，抗原的刺激、内影像组刺激效应的增强和抗独特型组抑制效应的增强等多种因素促进了识别组的增殖和抗体的分泌。
免疫应答的自控：由于抗原启动免疫应答，识别组分泌抗体增加，恢复了对内影像组的抑制效应和对抗独特型组的刺激效应，使免疫应答水平得到控制，免疫网络的动态趋于恢复平衡。如刺激的抗原在体内持续存在，对识别组的刺激效应持续超过对该组的抑制效应，可使免疫应答持续发生。当抗原被清除后，对识别组的抑制效应超过对其的刺激效应，使免疫应答恢复到原先的平衡状态。免疫网络学说和内影像可解释医学上的一些现象，如记忆淋巴细胞的存在、Weigle现象以及非特异性反应等。
1.2 Richter的免疫网络模型 Richter把各种不同的克隆称为功能单位，以Ab0、Ab1、Ab2 、Ab3等表示，每一个克隆包括T细胞、B细胞、抗体分子及T细胞因子。Ab1识别外源性抗原决定基，Ab2识别Ab1的Id，Ab3识别Ab2的Id，以此类推。Ab1除能识别外源性抗原性外，还能识别该抗原在网络中的内影像，即Ab0。在网络内部，Ab0刺激Ab1，Ab1刺激Ab2，Ab2刺激Ab3……；反之，Ab3抑制Ab2，Ab2抑制Ab1，Ab1抑制Ab0。其中，刺激效应所需要的抗体分子浓度高于抑制效应所需之浓度。
这种刺激与抑制的相互调节使免疫网络处于相对稳定的状态。按照Richter模型，可对免疫应答的抗原剂量依赖性反应进行解释。
正常免疫应答：适量的抗原刺激进入机体后，刺激相应的B细胞克隆产生Ab1，Ab1具有与产生Ab1的B细胞表面BCR相同的独特型，当Ab1产生到一定水平时，可刺激体内识别Ab1上Id的另一组B细胞克隆产生Ab2；以类似的方式Ab2刺激机体产生Ab3。由于适量抗原刺激，反应只能使Ab3产生一定水平，此水平足以抑制Ab2，但尚不能刺激Ab4。这样，使Ab1克隆细胞得以活化增殖，产生较高水平的针对入侵抗原的抗体Ab1。
低剂量耐受性，低剂量抗原刺激机体产生较低水平的Ab1，只能微弱地刺激产生Ab2，其浓度恰好能够抑制Ab1但不足以刺激Ab3，因此发生低剂量免疫耐受。高剂量耐受性，高剂量抗原的刺激信号强，可产生较高水平的Ab3，进而刺激产生Ab4，Ab4对Ab3的反馈抑制，导致Ab2逃脱Ab3的抑制而增殖，从而抑制了Ab1克隆，表现为高剂量耐受性。
1.3 其他模型 Hoffmann提出抗原特异性T细胞依赖因子在免疫网络中的调节作用，它能够解除抗独特型抗体对T、B反应细胞的抑制作用。Strewart提出的模型的特点是免疫细胞与抗体的浓度保持周期性震荡。Carneiro提出在免疫网络中抗T细胞受体抗体单独抑制T细胞的活性，也能解释上述免疫现象，并且提出不需要特别的机制，自体抗原本身以稳定浓度持续存在的特点就能使机体对该抗原的免疫反应处在耐受状态。新的模型的建立是在考虑到T、B淋巴细胞、抗体、细胞因子和外来抗原之间的相互关系以及估算它们的生成与破坏的速度，建立多组方程，用计算机模拟出它们在机体中的数量变化模型，并以此分析解释免疫应答和剂量依赖的免疫耐受、自身抗原的耐受与突破、免疫记忆以及非特异性免疫水平改变等免疫现象。
2 在兽医学中的应用
免疫网络学说是对免疫生理现象的全面的概括与总结，从整体上把握与分析免疫过程，对一些与免疫相关的疾病的发生的机理做出了较为合理的解释。根据这样的机理提出的治疗与预防方法也取得了一定的效果。根据该学说，对于自然界中的任何一种抗原或抗原表位，机体中都天生存在着识别抗体库和内影像抗体库。内影像具有和原始抗原类似的抗原活性，可以在一定程度上替代原来的抗原，在兽医学中，可以作为诊断抗原，也可以作为疫苗，这类疫苗被称为抗独特性抗体疫苗。在肿瘤，病毒，细菌，寄生虫等各个方面都有这类疫苗的研究报道。
2.1 诊断抗原 用抗独特型抗体模拟原始抗原分子的抗原表位，可以作为诊断抗原来监测机体的抗体水平，Zhou等制备了蓝舌病病毒和伪狂犬病病毒的单克隆抗独特型抗体，成功的用于动物体内两种相应的病毒抗体的检测。Garmendia用单克隆抗独特型抗体检测到了动物抗口蹄疫病毒抗体。
2.2 肿瘤疫苗 肿瘤相关抗原在体内长期存在，使机体对肿瘤的免疫处于抑制状态，适当补充外源抗原可以使机体突破免疫抑制，通过肿瘤免疫杀伤肿瘤细胞。制备个体化的肿瘤组织抗原在成本、技术和安全性方面还存在一些问题。模拟肿瘤抗原表位的抗独特型抗体作为替代抗原能有效的解决这些问题。在一些国家，一些这样的疫苗已经进入二期，三期临床试验阶段，有些具有较好的治疗效果。几乎所有的恶性肿瘤都有抗独特型抗体单克隆株的建立。在家禽肿瘤，Dandapat证实模拟马立克氏病的肿瘤相关抗原的抗独特型抗体对马立克氏病有一定的预防作用。
2.3 病毒疫苗 一些很难培养的病毒以及弱毒与灭活苗具有潜在的传播病毒与返强危险的病毒研究抗独特型抗体更具有实际意义。在抗独特型疫苗提出不久，几种重要的人和动物传染病病原的抗独特型抗体被研制出来。Reagan制备出抗狂犬病病毒糖蛋白独特型抗体，Kennedy等制备出抗HBVsAg独特型抗体，Uytdehag等制备出抗II型脊髓灰质炎病毒独特型抗体，Lathey制备出抗疱疹病毒独特型抗体。二十世纪九十年代，有更多的动物病毒的单克隆或多克隆抗独特型抗体被研制出来，它们在作为诊断抗原或者疫苗有一定的应用价值，这些病毒包括口蹄疫病毒、兔瘟病毒、鸡传染性喉气管炎病毒、鸡法氏囊炎病毒、乙型脑炎病毒、猪水疱病病毒等。
2.4 细菌与寄生虫疫苗 细菌内毒素主要由脂多糖构成，他在体内难以激发起有效的细胞免疫应答，制备内毒素的抗独特型抗体，将多糖类抗原用蛋白类抗原替代，会有效地激发细胞免疫与体液免疫，保护机体免受细菌的侵袭。寄生虫特有的一些结构常使机体难于产生具有保护型的免疫应答，通过制备原虫抗原的抗独特型抗体来替代抗原可以产生有效的免疫应答。在巴氏杆菌、布鲁氏菌、创伤弧菌、葡萄球菌与链球菌夹膜多糖、破伤风毒素、曼氏血吸虫、锥虫等方面均有抗独特型抗体疫苗的报道。
2.5 其他应用 根据免疫网络学说，补充自身抗原的抗独特型抗体可以诱发自身免疫抑制疾病，同样的方法也可以破坏体内的特定的活性物质、受体或活细胞。例如，制备精子顶体酶的抗独特型抗体作为免疫原，诱发机体产生抗精子抗体，作为避孕疫苗的一种方法。已有报道该方法可以使精子的活力下降80%。用生长抑制激素的抗独特型抗体激发机体的抗生长抑制激素的作用，可能会提高动物的生长速度。CD4是许多免疫抑制病毒侵害免疫细胞的共同受体，用其抗独特型抗体激发自身免疫，封闭CD4，可能会阻止免疫抑制病毒的进一步发展。用此种方法，可能会阻止爱滋病病毒携带者发生爱滋病，也可能防治人和动物其他的免疫抑制病毒引起的疾病。
通过适量补充一些抗原物质的抗体或抗独特型抗体，也可以人为地获得机体对该抗原的免疫抑制，对于一些自体免疫疾病，可能会有一定的疗效。对于移植的器官，用这样的方法可以降低排斥反应。在动物上，可以作为免疫调节剂提高机体的特异性免疫应答。
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